5月15日，細胞信號網絡協同創新中心、細胞應激生物學國家重點實驗室、廈門大學生命科學學院陳蘭芬教授和周大旺教授研究團隊在免疫學研究領域頂級學術期刊《Nature Immunology》上發表題為“The transcriptional coactivator TAZ regulates reciprocal differentiation of TH17 cells and Treg cells”的研究論文。該團隊發現了Hippo信號通路轉錄共激活因子TAZ在決定CD4+初始T細胞分化為促進炎癥的TH17效應細胞和抑制免疫反應的Treg調節性細胞過程中發揮著關鍵作用。該工作入選當期封面文章，并被《Nature Reviews Rheumatology》雜志作為亮點進行評論。

自身免疫性疾病是一類機體對自身抗原發生免疫反應而導致自身多器官、組織受累的慢性炎癥性疾病，如克羅恩腸炎、類風濕性關節炎和干燥綜合征等。目前大量研究表明，機體內促炎癥的TH17細胞和抑制炎癥Treg細胞在類群數量和活化狀態的失衡是造成自身免疫疾病的主要致病因素。陳蘭芬教授和周大旺教授團隊的前期研究發現，小鼠中Hippo信號通路中激酶Mst1/2缺失導致免疫缺陷，機體易受病原體感染并伴隨著嚴重自身免疫疾病。隨后，法國與德國研究人員發現一種人類家族遺傳性的免疫缺陷及自身免疫病綜合征是由于Mst1基因功能缺失突變造成的。2015年，陳蘭芬教授和周大旺教授研究團隊發現Mst1/2基因缺失導致吞噬細胞的線粒體無法募集到吞噬體周邊導致損傷性ROS產生缺陷，從而導致機體病原體殺傷能力下降。該成果解析了人的Mst1基因缺失或Rac2基因突變引發免疫缺陷綜合癥的致病機理，證明了Mst1/2激酶在天然免疫和宿主防御中發揮著重要作用，為研究人類感染性疾病提供了全新的視角。該研究成果入選Nature Immunology (2015 Nov;16(11):1142-52)當期的封面文章(鏈接：)，還被美國期刊評價機構Research Square收錄為近期重要研究發現并作動畫影片展示(https://youtu.be/g6drHHR1ToU)

在本項研究中，該團隊應用CyTOF2質譜流式細胞儀，針對Hippo信號通路關鍵成員在T細胞特異性敲除小鼠，利用KLH模型分析發現，與野生型小鼠相比Mst1/2敲除后TH17細胞亞群數量顯著上升與之相對應的Treg細胞亞群大量減少;而當被Mst1/2抑制的下游效應分子TAZ敲除后，這兩類亞群細胞數量呈現相反的變化。進一步研究發現，CD4+初始T細胞分化為促進炎癥的TH17效應細胞過程中TAZ表達顯著上調，更重要的是通過分析類風濕性關節炎和干燥綜合征病人的外周血記憶性T細胞后發現，TAZ與TH17細胞的核心轉錄因子RORyt的表達呈正相關。這說明TAZ的大量表達對于促進TH17細胞的分化及其介導的炎癥性疾病的發生十分重要。

針對TAZ在TH17細胞培養分化條件下被誘導表達的現象，在深入的研究發現，誘導TH17細胞分化的兩大信號IL-6和TGF-b下游的轉錄因子Smad3和STAT3協同促進TAZ基因的轉錄和表達。利用超高分辨率顯微鏡GE OMX V4觀察和生化手段驗證后發現，多聚化的TAZ能夠同時與TH17細胞的核心轉錄因子RORyt和Treg細胞關鍵轉錄因子Foxp3形成復合物，TAZ能夠促進RORyt轉錄活性但抑制Foxp3的功能，從而促進TH17細胞的分化和減弱Treg細胞的產生。

頗為有趣的是，他們發現初始T細胞分化為Treg細胞時，Hippo信號通路下游主要轉錄因子TEAD1的表達量明顯上升，并且與RORyt、Foxp3或TEAD1相比TAZ與TEAD1具有更高的親和力，從而阻斷了TAZ與RORyt或Foxp3的相互作用，繼而增強了初始T細胞分化為Treg細胞的能力。通過小鼠模型和細胞體外分化發現，當缺失TAZ或過表達TEAD1后，可以大幅提高初始T細胞分化為Treg細胞的能力，然而在初始T細胞中過表達TAZ，特別是突變與TEAD1作用位點的TAZ突變體后，能顯著增強其分化為TH17細胞的能力。

本項研究闡明了TAZ在調節CD4+初始T細胞分化為TH17細胞和Treg細胞的過程中發揮著關鍵調控作用及其重要機理。該項研究對多種自身免疫性疾病的發病機理提供理論依據，也為早期診斷和治療慢性炎癥性疾病提供可能的分子標志物和治療靶標。本篇論文的主要工作由博士后耿晶、博士生余淑娟、趙昊和孫秀峰等學生共同承擔，并與廈門大學附屬第一醫院、浙江大學、美國德克薩斯大學等單位合作完成，通訊作者為陳蘭芬教授和周大旺教授。該研究工作獲得了國家自然科學基金委、國家重點基礎研究發展計劃(“973”項目)、“青年千人計劃”和中央高校基本科研基金的資助。

陳蘭芬和周大旺教授研究團隊長期從事調控組織再生重塑、腫瘤發生及免疫疾病的分子機制和功能研究。近五年以通訊作者在《Cancer Cell》、《Nature Immunology》、《Science Translational Medicine》等CNS子刊發表研究論文6篇(3篇入選封面文章)，研究成果獲得國際同行的廣泛認可，部分成果還獲得轉化應用。